編者按：為揭開科技工作的神秘面紗，科普中國前沿科技項目推出“我和我的研究”系列文章，邀請科學家親自執(zhí)筆，分享科研歷程，打造科學世界。讓我們跟隨站在科技最前沿的探索者們，開啟一段段充滿熱情、挑戰(zhàn)與驚喜的旅程。

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2019年，全球約495萬人死于耐藥菌感染，其中127萬例與抗生素耐藥直接相關，耐藥菌感染成為僅次于缺血性心臟病和中風的全球第三大死亡病因。

抗生素自20世紀誕生以來就成為人類對付病原菌的大殺器，人類的平均壽命因此延長了超過二十年。但隨著抗生素耐藥性（Antimicrobial resistance，縮寫為AMR）問題的加劇，人類與病原菌的斗爭面臨新的挑戰(zhàn)。

一方面，AMR讓越來越多的感染（比如肺炎、結(jié)核病和淋?。┳兊秒y以治療，如果沒有有效的解決方案，預計到2050年每年將導致超過1000萬人死亡，抗生素耐藥將超越癌癥成為人類第一大死亡病因。

另一方面，AMR也會導致住院周期的反復和延長，造成醫(yī)療費用的沉重負擔。預計到2030年，AMR可能使全球GDP每年減少至少3.4萬億美元，造成全球尤其是發(fā)展中國家約2400萬人陷入貧困。若不加以有效控制，AMR可能會引發(fā)全球公共衛(wèi)生和社會經(jīng)濟危機。

為了應對抗生素耐藥性風險，聯(lián)合國在其17個可持續(xù)發(fā)展目標（SDG）中專門強調(diào)了“良好健康與福祉”，并納入了AMR監(jiān)測指標，包含特定耐藥病原體耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和對第三代頭孢菌素耐藥的大腸桿菌（3GC）的血流感染監(jiān)測。

世界衛(wèi)生組織（WHO）更是在2015年就提出了《抗微生物藥物耐藥性全球行動計劃》，并于2023年出臺了《2025-2035年人類衛(wèi)生部門應對耐藥細菌感染的戰(zhàn)略和業(yè)務重點》指南。

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除了抗生素，其實自然界存在天然的殺菌劑

科學家們也在積極行動，從微生物中尋找微生物的解決方案。噬菌體（bacteriophages，簡稱phages）就是專門吃細菌的一類病毒，是天然的殺菌劑。

噬菌體最早的發(fā)現(xiàn)者是英國的Federick William Twort博士，他觀察到培養(yǎng)皿中有一些神秘的物質(zhì)可以將葡萄球菌殺死，于是大膽推測其可能是病毒或者其他生物吃掉了這些細菌。

1915年，他發(fā)表了這個研究結(jié)果，但并沒有引起什么關注。

1917年，法國科學家Félix d′Hérelle也觀察到了這些能夠殺死細菌的神秘物質(zhì)，他觀察到了一些生命體在細菌培養(yǎng)基上通過殺死細菌形成了一些“透明斑”，于是他把這些生命體命名為“bacteriophage”，并開始利用噬菌體治療人體細菌感染，取得了很大的成功。

他也多次獲得諾貝爾獎提名，只是遺憾的是最終未能獲獎。

接下來的20年是噬菌體研究的第一個小高潮，研究人員和臨床醫(yī)生迅速投入噬菌體治療細菌感染的研究之中。在那個抗生素比黃金還珍貴的時代，噬菌體作為抗菌治療藥物被普遍使用。

圖片說明：噬菌體（如這個計算機模擬的噬菌體）可以以抗生素有時無法清除的方式清除感染。

（圖片來源：）https://www.popsci.com/health/antibiotic-resistance-phage-therapy/

在抗生素時代，噬菌體因特異性而應用受限。因為要殺死特定的靶標微生物，就需要特定的噬菌體，就相當于說一把鑰匙開一把鎖，如果沒有找到合適的噬菌體，就很難治療相應的細菌感染，尋找合適噬菌體耗時、成本高導致噬菌體治療方案逐漸被忽視。

隨著抗生素耐藥問題日益嚴重，噬菌體又重新受到關注。

最為轟動的一個案例是2020年美國加州大學Tom Patterson教授在埃及旅游的過程中不幸感染“超級細菌”鮑曼不動桿菌，所有藥物都無法控制嚴重的全身感染，他的妻子Steffanie Strathdee是加州大學圣迭戈全球健康研究所所長兼?zhèn)魅静×餍胁＜?，利用細菌的“天敵”噬菌體成功治好了丈夫的感染，這一案例推動了噬菌體療法的發(fā)展。

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為了更廣泛應用，逐漸工程化的噬菌體

正如我們先前講的那樣，噬菌體的特異性是一把雙刃劍，在保證噬菌體宿主專一性的同時，也限制了噬菌體的宿主范圍。那么，是否能夠通過人工設計，賦予噬菌體識別不同類型宿主的能力？

如果能夠?qū)崿F(xiàn)，我們就可以使得噬菌體指哪打哪！

令人興奮的是，現(xiàn)在我們已經(jīng)部分掌握了這一技術。科學家們將這種經(jīng)過改造的噬菌體稱為“工程化噬菌體”。

科學家們在噬菌體上進行基因改造，使得構造出來的工程化噬菌體擁有更多樣的作用，比如改變噬菌體的宿主范圍，或者是增強了它的抗菌作用，就好比給了噬菌體一把更稱手的武器，使其能夠更好地針對細菌進行殺滅。

我所在的中國科學院微生物研究所，就專門成立了病原菌耐藥及噬菌體防治研究組，來從事這一方向的研究。

我?guī)ьI的團隊專注于病原菌的耐藥性及噬菌體防治，研究耐藥機制、新的耐藥基因及其傳播，旨在為控制細菌耐藥性提供理論基礎。同時，探索能消滅多重耐藥菌的噬菌體，揭示其與病原菌的相互作用，以尋找新的防治策略。

吳林寰團隊則致力于微生物基因組數(shù)據(jù)的挖掘與利用，旨在提升微生物資源的開發(fā)效率，助力合成生物學的發(fā)展。為了解決細菌耐藥的問題，兩個課題組一拍即合，利用合成生物學的策略改造噬菌體，使噬菌體可以針對不同的細菌進行殺滅。

噬菌體治療是抗擊細菌耐藥性的一個新方向。在這個過程中，受體結(jié)合蛋白（RBP）起著關鍵作用。你可以把它想象成噬菌體的“門鑰匙”，它位于噬菌體的尾部，像抗體一樣識別并結(jié)合細菌表面的受體，這是噬菌體成功感染細菌的第一步，也是至關重要的一步。

為了應對耐藥問題，我們的科研團隊從不同地區(qū)的污水樣本中分離出114種噬菌體，并測試它們對238株肺炎克雷伯菌的裂解效果。通過研究這些噬菌體的宿主范圍和基因組，我們找到了針對不同類型肺炎克雷伯菌的受體結(jié)合蛋白，就好比我們建立了一個“武器庫”，可以針對不同的細菌選擇合適的武器。

不過，噬菌體種類繁多，沒有一個完善的標準來評估它們。為了解決這個問題，科研人員巧妙地選擇了一種噬菌體作為通用底盤，讓它可以攜帶針對不同病原菌的受體結(jié)合蛋白，對其進行殺滅。

經(jīng)過測試和實驗驗證，表明這樣的工程化噬菌體的宿主范圍與其受體結(jié)合蛋白一致，并且還表現(xiàn)出了裂解臨床菌株的能力。這樣，我們的科研人員就可以實現(xiàn)針對不同病原菌的工程化噬菌體定制，從而實施精準殺滅。

比如定制化的藥物傳遞系統(tǒng)，研究人員可以讓工程化噬菌體攜帶抗生素或其他藥物，并對特定細菌進行靶向釋放。例如，噬菌體被設計用來攜帶抗生素并準確靶向到耐藥細菌的感染灶，在合適的時間和地點釋放藥物。這種方法能夠極大地降低藥物的副作用，提高相應的治療效果。

再如環(huán)境監(jiān)測與生物傳感器。工程化噬菌體可以被改造為能夠在特定細菌生存的環(huán)境中發(fā)光或改變顏色。通過將這類噬菌體添加到水樣中，如果水中存在特定細菌，噬菌體便會感染并裂解這些細菌，從而在水樣中產(chǎn)生可視化的信號（如發(fā)光或顏色變化），用于快速檢測水質(zhì)的細菌污染。這在公共健康和環(huán)境監(jiān)測中具有重要應用價值。

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結(jié)語

我們團隊開發(fā)的新方法簡化了合成噬菌體療法的開發(fā)流程，提供了一個標準化的平臺，幫助研究人員快速設計出適合特定細菌的噬菌體。這意味著未來我們可以更加高效、精準地應對各種耐藥細菌。此外，這種標準化的平臺還有助于規(guī)范監(jiān)管流程，確保安全性和有效性，從而為噬菌體療法的推廣應用鋪平道路。

接下來，我們團隊會對世界范圍內(nèi)流行的各種病原菌進行流行病學的調(diào)查和分析，歸納和總結(jié)各個地區(qū)的病原菌的流行情況，同時評估病原菌的發(fā)展趨勢，為精準噬菌體療法的拓展提供有效信息。由于細菌對于噬菌體也會做出相應的反擊，抵抗噬菌體的殺傷，因此，我們將通過合理設計和改造，使得噬菌體底盤更加安全高效，并且使其攜帶更加強大的武器去治療病原菌所帶來的感染。