作者：王婷婷、繆鵬（中國(guó)科學(xué)院蘇州生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究所）
監(jiān)制：中國(guó)科普博覽
編者按：為揭開科技工作的神秘面紗，科普中國(guó)前沿科技項(xiàng)目推出“我和我的研究”系列文章，邀請(qǐng)科學(xué)家親自執(zhí)筆，分享科研歷程，打造科學(xué)世界。讓我們跟隨站在科技最前沿的探索者們，開啟一段段充滿熱情、挑戰(zhàn)與驚喜的旅程。
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近年來(lái)，由于飲食、環(huán)境、人口老齡化等因素，全球癌癥發(fā)病率不斷攀升，癌癥逐漸成為奪取人們生命的最大殺手。近期，國(guó)家癌癥中心發(fā)布2024年全國(guó)癌癥報(bào)告，此次報(bào)告提供了2022年中國(guó)新發(fā)癌癥病例和死亡率的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。
調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2022年，中國(guó)癌癥新發(fā)病人數(shù)約482.47萬(wàn)，新增癌癥病例約257.42萬(wàn)。排名前五的新發(fā)癌癥分別為：肺癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、肝癌、胃癌。
抗癌
（圖片來(lái)源：pixabay）
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預(yù)防癌癥的關(guān)鍵在于早診斷、早治療
看完這則數(shù)據(jù)不禁使人毛骨悚然！更可怕的是，一部分早期癌癥的前兆是鼻塞、出血性鼻涕、流鼻血、耳鳴、耳痛、不明原因的持續(xù)性低燒，異常腫塊、潰瘍不愈等突出癥狀。
然而，大多數(shù)癌癥早期通常沒有明顯的癥狀，并且癌癥的發(fā)展進(jìn)程大多非常迅速。倘若等到癥狀出現(xiàn)時(shí)再去尋求醫(yī)療求助，癌癥可能已經(jīng)進(jìn)展到晚期，此時(shí)的治療難度和復(fù)雜性會(huì)大大增加。
如果我們能在癌癥早期階段及時(shí)診斷出來(lái)，就可通過(guò)手術(shù)等方法將其完全治愈。因此，預(yù)防癌癥最關(guān)鍵的措施是“早診早治”。
常見的癌癥早篩方法有X光片、超聲、胃鏡、腸鏡等。然而，這些方法不僅使被檢測(cè)者痛苦不堪，還存在靈敏性低、時(shí)間長(zhǎng)、價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)。
那么，有什么好的辦法能夠高效靈敏地檢測(cè)出人們是否患有癌癥呢？
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miRNA可作為癌癥早篩的“隱形信號(hào)”
在這里不得不介紹下“miRNA”，又稱為microRNA，是一種非常微小的核酸。2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他們發(fā)現(xiàn)miRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用。
可能會(huì)有很多小伙伴們疑惑什么是miRNA？有什么作用，能干什么？為什么授予那么高的殊榮？
我們都知道，人類是具有語(yǔ)言、思考、認(rèn)知的高級(jí)動(dòng)物，但是人與鴨、蒼蠅甚至香蕉等的基因數(shù)量是差不多的！許多朋友可能大為震驚，是什么導(dǎo)致了如此大的差異呢？這些絕大部分就是miRNA的功勞。
生物體中的每一個(gè)基因就像房間中的一盞盞閃光燈，可以打開、關(guān)閉，也可以調(diào)控光的強(qiáng)度。盡管閃光燈的數(shù)量一樣，但是不同的開燈情況及不同的燈光亮度最終會(huì)導(dǎo)致房間的明暗不一。物種的差別也類似于此道理，miRNA扮演著基因開關(guān)的角色，控制著特定基因的表達(dá)。我們身體里的每個(gè)細(xì)胞都在各司其職的工作，微小核糖核酸也不例外。
miRNA存在于每個(gè)細(xì)胞，并且可以穩(wěn)定地流通于血液中。它們是身體中的健康信號(hào)源，倘若我們身體受到細(xì)菌感染、病毒侵害等損傷，miRNA的水平便會(huì)發(fā)生顯著改變以告知危險(xiǎn)來(lái)臨。特別是在預(yù)防癌癥疾病方面，只要接收到miRNA發(fā)出的異常信號(hào)，我們就可以在疾病發(fā)生前早一步預(yù)知風(fēng)險(xiǎn)。
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設(shè)計(jì)“分子吊鉤”捕捉癌癥“隱形信號(hào)”
那么，如何準(zhǔn)確地獲知miRNA發(fā)出的信號(hào)與特定疾病之間的關(guān)聯(lián)呢？
我們就需要研發(fā)出一種靈活、高效、精確的檢測(cè)系統(tǒng)。
我們團(tuán)隊(duì)（中國(guó)科學(xué)院蘇州醫(yī)工所繆鵬課題組）多年來(lái)致力于研究與癌癥相關(guān)的miRNA的檢測(cè)工作，通過(guò)對(duì)核酸結(jié)構(gòu)的精細(xì)研究，巧妙地設(shè)計(jì)出一種“分子釣鉤”，即“DNA截錐體納米結(jié)構(gòu)”，此結(jié)構(gòu)能夠靈敏快速捕獲癌癥的“隱形信號(hào)”獵物分子miRNA。
在這里需要引入“納米”的概念，如果把一根頭發(fā)沿著直徑切開再分成10萬(wàn)分，每一份新發(fā)絲的直徑就是1納米。因此，DNA納米結(jié)構(gòu)是非常小的，能夠在生物體內(nèi)諸多場(chǎng)景下自由流通。
那么，納米級(jí)別的DNA截錐體結(jié)構(gòu)是如何組裝的呢？
大多數(shù)小伙伴們都玩過(guò)樂高的搭建游戲，通過(guò)將不同形狀的積木按照不同的組裝方式搭建出不同的幾何模型。DNA截錐體的組裝也是類似此原理，我們需要設(shè)計(jì)出不同的DNA分子用以代替各種積木，并按照一定的規(guī)則形成截錐體的空間結(jié)構(gòu)。
（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)2）
我們首先用四條鏈（TPF1,TPF2,TPF3,TPF4）組裝成一個(gè)DNA三角形，固定在金電極表面。其中TPF1、TPF2、TPF3這三條鏈都帶有一個(gè)叫作DBCO的基團(tuán)標(biāo)簽。我們還有一條特殊的鏈（TPF5），它作為捕獲“獵物”miRNA的“誘餌”鏈，其特定區(qū)域能夠與TPF1,TPF2,TPF3三條鏈結(jié)合，從而將DBCO基團(tuán)密封在“分子釣鉤”截錐體中。
因?yàn)門PF5對(duì)miRNA有更強(qiáng)的結(jié)合力，miRNA會(huì)優(yōu)先與TPF5結(jié)合。因此，當(dāng)“獵物”miRNA出現(xiàn)時(shí)，TPF5就像是一個(gè)“誘餌”。
當(dāng)誘餌TPF5與獵物miRNA結(jié)合時(shí)，原本封閉的截錐體的頂部就會(huì)打開，恢復(fù)為開放的三角形結(jié)構(gòu)。這時(shí)，就會(huì)有一種叫作DSN的雙鏈特異性的核酸酶，它就像一把剪刀能夠切割已結(jié)合的TPF5與miRNA雜合鏈，讓miRNA“重獲自由”。這樣，釋放出來(lái)的“獵物”miRNA又能再次與另一個(gè)截錐體上的“誘餌”TPF5結(jié)合，從而捕獲到更多的TPF5。
經(jīng)過(guò)多次循環(huán)后，幾乎所有的截錐體都變?yōu)殚_放的三角形結(jié)構(gòu)。這時(shí)，“獵物”miRNA也捕獲了足夠多的“誘餌”。當(dāng)“誘餌”TPF5喪失過(guò)多時(shí)，那些帶有DBCO標(biāo)簽的鏈（TPF1、TPF2、TPF3）就會(huì)暴露出來(lái)，這時(shí)，它們會(huì)與另一條一端帶有N3基團(tuán)的探針鏈P1結(jié)合，從而在金電極表面形成特殊的發(fā)夾結(jié)構(gòu)。
由于探針P1鏈的另一端攜帶有信號(hào)分子二茂鐵，通過(guò)電化學(xué)工作平臺(tái)，我們可以觀察到電流峰值的顯著變化。當(dāng)miRNA的濃度增加時(shí)，電流曲線的峰值就會(huì)越來(lái)越高。
相反，當(dāng)miRNA未出現(xiàn)時(shí)，DBCO基團(tuán)就被封閉在截錐體中，TPF鏈不能與P1鏈結(jié)合，電極表面不能形成發(fā)夾結(jié)構(gòu)，伏安曲線中就不能觀察到明顯的峰值。這樣，我們就可以通過(guò)測(cè)量曲線的峰值來(lái)間接測(cè)定“隱形信號(hào)”miRNA的含量了，從而實(shí)現(xiàn)提前預(yù)知疾病。
這種用“分子釣鉤”捕捉癌癥“隱形信號(hào)”的策略，構(gòu)思先進(jìn)、設(shè)計(jì)精巧，且有助于早期檢測(cè)多種高風(fēng)險(xiǎn)的癌前病變。
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未來(lái)：“分子吊鉤”有望應(yīng)用于臨床癌癥早篩
作為“分子釣鉤”的截錐體是由人體中的核酸鏈組裝而成的，具有高度的生物相容性，有望應(yīng)用于臨床。檢測(cè)時(shí)只需取少量被檢測(cè)者血清，等待反應(yīng)30分鐘便可以獲得結(jié)果。如果miRNA的值超出標(biāo)準(zhǔn)范圍則預(yù)示著被檢測(cè)者可能有患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院進(jìn)一步檢查，達(dá)到早發(fā)現(xiàn)早治療早日恢復(fù)健康的目的。
生命是未知的，但是我們可以借助科技的力量，“盡早發(fā)現(xiàn)”風(fēng)險(xiǎn)，從而盡早干預(yù)。與其談癌色變，不如防患于未然。讓我們一起行動(dòng)，為健康加油！
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參考文獻(xiàn)：