??編者按：為揭開(kāi)科技工作的神秘面紗，科普中國(guó)前沿科技項(xiàng)目推出“我和我的研究”系列文章，邀請(qǐng)科學(xué)家親自執(zhí)筆，分享科研歷程，打造科學(xué)世界。讓我們跟隨站在科技最前沿的探索者們，開(kāi)啟一段段充滿熱情、挑戰(zhàn)與驚喜的旅程。

大家所熟知的“骨肉相連”這一成語(yǔ)中的肉到底是哪里的肌肉呢？不是“定居”心臟的心肌，也不是在內(nèi)臟和血管“安家”的平滑肌，答案是骨骼??！從體重角度看，作為人體內(nèi)數(shù)量最多的肌肉與組織，體重的40%都是它；從能量代謝角度看，作為機(jī)體最大的能量代謝器官，骨骼肌既是產(chǎn)生乳酸，又是消耗乳酸的主要場(chǎng)所。

乳酸？那不是讓我運(yùn)動(dòng)完渾身酸痛的罪魁禍?zhǔn)讍幔肯葎e急著搖頭，所有乳酸都一無(wú)是處嗎？

中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所陳雁和楊立峰團(tuán)隊(duì)合作研究發(fā)現(xiàn)，由轉(zhuǎn)運(yùn)體(骨骼肌單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)MCT1介導(dǎo)的乳酸促進(jìn)了骨骼肌氧化型肌纖維（生活中常被稱為“紅慢肌”）的產(chǎn)生，可以提高機(jī)體運(yùn)動(dòng)耐力，改善代謝等一系列表型。

相關(guān)研究結(jié)果于2024年6月26日在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Science Advances在線發(fā)表，論文題為“Lactate transported by MCT1 plays an active role in promoting mitochondrial biogenesis and enhancing TCA flux in skeletal muscle”。

變“廢”為“寶”——“乳酸穿梭”理論

乳酸最初是由瑞典藥劑師和化學(xué)家Carl Wilhelm Scheele于 1780年在酸奶中發(fā)現(xiàn)的。在200多年的時(shí)間里，甚至到目前為止，乳酸仍然因“代謝廢物”這一看法在生物學(xué)與運(yùn)動(dòng)生理學(xué)等領(lǐng)域飽受爭(zhēng)議。

早期的一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明低氧會(huì)引起高乳酸，反之亦然——高乳酸反映了低氧。因此，人們認(rèn)為正是運(yùn)動(dòng)過(guò)程中堆積了乳酸導(dǎo)致肌肉疲勞和酸痛。

然而，George Brooks于20世紀(jì)80年代中期提出的“乳酸穿梭”理論則證實(shí)了骨骼肌和許多其他組織或細(xì)胞在完全有氧條件下也可以產(chǎn)生乳酸。

“乳酸穿梭”理論的核心認(rèn)為，乳酸作為能量底物，由以糖酵解（糖代謝的三種主要形式，無(wú)氧糖酵解、有氧氧化和磷酸戊糖途徑。無(wú)氧糖酵解即指葡萄糖在無(wú)氧氣的參與下被細(xì)胞代謝為丙酮酸或終產(chǎn)物乳酸的形式。）供能為主的細(xì)胞或組織產(chǎn)生，經(jīng)過(guò)循環(huán)運(yùn)輸，繼而被以氧化代謝功能為主的細(xì)胞或組織消耗。

“乳酸穿梭”理論

（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)1）

這一理論的提出，打破了長(zhǎng)久以來(lái)人們認(rèn)為乳酸是“代謝廢物”的偏見(jiàn)，原來(lái)“廢物”不“廢”，只待科學(xué)的慧眼發(fā)現(xiàn)，也可華麗逆襲變成“寶貝”。乳酸對(duì)于機(jī)體代謝重要作用的漫長(zhǎng)研究也由此陸續(xù)展開(kāi)。

自產(chǎn)自銷(xiāo)——骨骼肌的乳酸代謝

骨骼肌中乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)依賴MCT家族蛋白，特別是MCT1和MCT4。早在1998年，科學(xué)家就已發(fā)現(xiàn)MCT1在骨骼肌中的表達(dá)分布與骨骼肌氧化能力呈正相關(guān)，而MCT4則相反，呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。

2024年7月底，巴黎奧運(yùn)會(huì)正在如火如荼進(jìn)行。談到骨骼肌，我們不由疑惑，為什么短跑運(yùn)動(dòng)員的體型相對(duì)長(zhǎng)跑運(yùn)動(dòng)員更為壯碩呢？這就不得不說(shuō)一說(shuō)骨骼肌的幾種分型了。19世紀(jì)上半葉以前人們對(duì)骨骼肌的分類(lèi)只是簡(jiǎn)單地根據(jù)其顏色劃分為白肌和紅肌，白肌的運(yùn)動(dòng)爆發(fā)力更強(qiáng)、但更容易疲勞，而紅肌則相反。隨著肌纖維細(xì)微結(jié)構(gòu)的揭示，成束排列的肌纖維是骨骼肌的基本組成單位。肌球蛋白是組成肌纖維的關(guān)鍵成分，同時(shí)也是驅(qū)動(dòng)著肌纖維收縮作用的基本功能單位。哺乳動(dòng)物骨骼肌主要由四種不同肌球蛋白以及不同代謝特征的肌纖維構(gòu)成。肌纖維作為骨骼肌組織的一類(lèi)特殊細(xì)胞，包括氧化型的慢收縮1型肌纖維，氧化型的快收縮2A型肌纖維，以及糖酵解型的2X和2B型肌纖維。這四類(lèi)肌纖維的組成比例可大有說(shuō)法——氧化型肌纖維（1型和2A型）體積相對(duì)較小，但其較高的線粒體、血管含量以及氧化酶水平等特征賦予了其更強(qiáng)的能量底物利用效率以疲勞抗損傷特性，因此氧化型肌纖維在骨骼肌中的比例越高，它的肌肉體積越小，顏色越紅，氧化代謝能力及運(yùn)動(dòng)耐力則越強(qiáng)，例如比目魚(yú)??；而糖酵解型的肌纖維（2X型和2B型）體積相對(duì)較大，糖原儲(chǔ)備相對(duì)較高，較快的收縮速率以及糖酵解供能效率賦予了快肌能在短時(shí)間內(nèi)爆發(fā)出更多能量的特性。因此糖酵解型肌纖維在骨骼肌中的比例越高，它的肌肉體積越大，顏色越淺，爆發(fā)力越強(qiáng)但耐力相對(duì)更弱，例如股四頭肌

因此，像長(zhǎng)跑、競(jìng)走等需要較長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)、消耗更多氧氣的稱之為有氧運(yùn)動(dòng)，在這過(guò)程中發(fā)揮主要作用的就是紅肌，所以我們看到的這一類(lèi)運(yùn)動(dòng)員的體型都是相對(duì)瘦而不柴的。而像舉重、短跑等需要短期內(nèi)爆發(fā)出巨大能量的運(yùn)動(dòng)，我們稱之為無(wú)氧運(yùn)動(dòng)，在此類(lèi)運(yùn)動(dòng)行駛中發(fā)揮主要作用的則是白肌，運(yùn)動(dòng)員的體型則相對(duì)更壯碩。

不同肌纖維參與的運(yùn)動(dòng)類(lèi)型

（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)2）

乳酸作為糖酵解的產(chǎn)物以及氧化代謝的能量底物，其在不同類(lèi)型肌纖維之間是如何轉(zhuǎn)運(yùn)的？MCT1作為骨骼肌中表達(dá)量相對(duì)最高的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，在不同類(lèi)型骨骼肌肌纖維中的特異分布及功能又是怎樣的？是否與運(yùn)動(dòng)功能存在聯(lián)系？帶著這些疑惑，研究人員迅速開(kāi)展了相關(guān)研究。

聚焦：MCT1介導(dǎo)的乳酸

近幾年，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所的陳雁研究團(tuán)隊(duì)一直致力于MCT1及其介導(dǎo)的乳酸在多個(gè)組織中的生理或病理功能探究。在正式研究骨骼肌中的MCT1之前，團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)了MCT1和另一種主要的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT4在不同類(lèi)型肌纖維上的分布存在特異性。

MCT1在2B型的糖酵解型肌纖維上幾乎不表達(dá)，而MCT4則恰恰相反，僅在1型和2A型的氧化型肌纖維上不表達(dá)。這一結(jié)果極大激發(fā)了研究人員繼續(xù)探究骨骼肌乳酸代謝的興趣。

在極其有限的時(shí)間內(nèi)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)以及體內(nèi)外動(dòng)物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，還得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所楊立峰團(tuán)隊(duì)代謝流技術(shù)的加持，如點(diǎn)睛之妙。

結(jié)合該技術(shù)得出的數(shù)據(jù)，研究清晰地揭示了骨骼肌單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT1介導(dǎo)了肌纖維胞內(nèi)、胞外乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)的生理過(guò)程，發(fā)現(xiàn)由MCT1介導(dǎo)的乳酸增加了骨骼肌線粒體生物合成及功能，促進(jìn)了骨骼肌氧化型肌纖維的產(chǎn)生，提高機(jī)體運(yùn)動(dòng)耐力，改善代謝等一系列表型。

MCT1骨骼肌特異性敲除生理功能影響模式圖

（圖片來(lái)源：作者提供）

縱觀無(wú)數(shù)優(yōu)秀科研事跡，每一位科研人員都必定付出了辛勤的汗水，歷經(jīng)了無(wú)數(shù)次頭腦風(fēng)暴，才結(jié)出新奇有趣的科研成果。千里之行，始于足下，每一個(gè)微小的發(fā)現(xiàn)都像是建設(shè)房屋時(shí)的一塊塊瓦礫，正是這些不起眼的“瓦礫”構(gòu)建起了人類(lèi)生命科學(xué)堅(jiān)實(shí)的房屋。此項(xiàng)研究自開(kāi)展至今，科研人員同樣也經(jīng)歷了無(wú)數(shù)次的不知所措，無(wú)數(shù)次失敗與成功場(chǎng)景的上演。

科研人員正在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)

（左、右圖分別為論文第一作者張玲玲和辛晨浩）

（圖片來(lái)源：作者提供）

尤其是在分子機(jī)制探究的過(guò)程中，科研團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)一次次的試錯(cuò)，終于揭開(kāi)了骨骼肌MCT1生理意義的分子機(jī)制之謎。

當(dāng)特異性敲除骨骼肌MCT1時(shí)，乳酸進(jìn)入氧化型肌纖維以及進(jìn)入線粒體的過(guò)程同時(shí)受阻，胞內(nèi)NAD+水平增加，依賴NAD+的去乙?；窼IRT1活性增加。因而PGC-1α的去乙酰化水平及其活性相應(yīng)增加，提高了線粒體的生物合成過(guò)程及其生物活性和功能，最終帶來(lái)一系列代謝表型及運(yùn)動(dòng)功能等改變。

MCT1在肌纖維中的分子作用模式圖

（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)3）

結(jié)語(yǔ)

此研究首次從肌纖維與細(xì)胞層面揭示了乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)的生理過(guò)程，既是對(duì)“乳酸穿梭”理論的進(jìn)一步驗(yàn)證與完善，也是對(duì)骨骼肌生理過(guò)程的進(jìn)一步揭示，為骨骼肌生理、病理探究提供了新的理論基礎(chǔ)。

此外，骨骼肌肌纖維類(lèi)型轉(zhuǎn)換長(zhǎng)久以來(lái)一直都是運(yùn)動(dòng)生理學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。鑒于肌纖維類(lèi)型不同的代謝特征以及不同的抗損傷、抗衰老能力，亦或是對(duì)不同運(yùn)動(dòng)形式的貢獻(xiàn)度，本研究也為靶向骨骼肌的代謝改善、病理?yè)p傷以及運(yùn)動(dòng)生理學(xué)研究提供了探究基礎(chǔ)，或有望啟思運(yùn)動(dòng)員耐力改善、糖尿病等慢性代謝紊亂疾病改善等相關(guān)應(yīng)用研究。

孜孜不倦攀登人類(lèi)生命科學(xué)高峰，是每一位生命科學(xué)工作者亙古不變的初心。雖然機(jī)體代謝之謎的生理探究猶如浩瀚星河，但相信每一個(gè)新發(fā)現(xiàn)都將成為病理研究的理論基礎(chǔ)，甚至可能成為疾病的治療靶點(diǎn)。在未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)仍然會(huì)聚焦乳酸對(duì)機(jī)體代謝的生理、病理功能做進(jìn)一步探究。

參考文獻(xiàn)

1.Brooks GA. The Science and Translation of Lactate Shuttle Theory. Cell Metab. 2018 Apr 3;27(4):757-785. doi: 10.1016/j.cmet.2018.03.008. PMID: 29617642.

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3.Zhang L, Xin C, Wang S, Zhuo S, Zhu J, Li Z, Liu Y, Yang L, Chen Y. Lactate transported by MCT1 plays an active role in promoting mitochondrial biogenesis and enhancing TCA flux in skeletal muscle. Sci Adv. 2024 Jun 28;10(26):eadn4508. doi: 10.1126/sciadv.adn4508. Epub 2024 Jun 26. PMID: 38924407; PMCID: PMC11204292.